De moderne visie op moleculen, de kleinst mogelijke deeltjes van een chemische stof, is opmerkelijk onscheikundig. Ze hebben scharnieren, klepjes en bevestigingspunten en ze gedragen zich als voertuig, verpakking of zelfs als reageerbuis. Je zou bijna vergeten dat een massa van die dingen in een potje ook nog een kleur heeft, een smeltpunt en eventueel een vlampunt. En inderdaad zijn de eigenschappen van zulke stoffen in pure vorm niet zo relevant. Hun functie is het binden, vervoeren of samenbrengen van andere moleculen en dat gaat natuurlijk alleen in mengsels. Bijvoorbeeld in het reactievat dat het menselijk lichaam is.
Een van de eerste voorbeelden van zulke actieve moleculen vinden we in de kroonethers. Dat zijn moleculen, het woord zegt het al, die qua vorm doen denken aan een kroon. De ronde structuur is dicht bezet met zuurstofatomen - de parels in de kroon. Zuurstof is goed voorzien van negatief geladen elektronen en heeft daardoor aantrekkingskracht op metalen, die in een oplossing vrijwel altijd als positief geladen ionen voorkomen. (Een ion is een atoom of groep atomen met een elektrische lading.) Kroonethers kunnen dus een vervoermiddel zijn voor metaalionen.
Het onderzoek naar kroonethers kwam op gang in de jaren '60. Pioniers waren de Franse chemicus Jean-Marie Lehn en de Amerikaan Donald Cram. Zij ontdekten dat kleine wijzigingen in de bouw van het kroonethermolecuul ervoor zorgden dat een bepaald ion juist wel of juist niet in de holte paste. Rond 1975 ontwikkelde het laboratorium van Shell in Amsterdam een proces om oliepijpen schoon te maken met behulp van kroonethers. Het onoplosbare bariumsulfaat dat de leidingen verstopte werd oplosbaar doordat de kroonethers zich over het barium ontfermden. In 1987 kregen Cram en Lehn de Nobelprijs voor scheikunde, samen met Charles Pedersen, de ontdekker van de kroonethers. Lehn is degene die de naam heeft voorgesteld van het nieuwe vakgebied 'supramoleculaire chemie'. Het gaat bij supramoleculaire chemie om de relatief zwakke krachten tussen moleculen en om de, vaak tijdelijke, structuren die daardoor ontstaan.
Er zijn dus kronen; er zijn ook moleculen in de vorm van vazen. De vakgroep Organische Chemie aan de Universiteit Twente onderzoekt calixarenen, genoemd naar het Griekse woord voor vaas, calix. Calix(4)arenen hebben als vaaswand vier rechtopstaande ringen van zes koolstofatomen (benzeenringen). Aan één kant zitten die ringen met koolstofatomen aan elkaar vast; dat is de bodem van de vaas. Aan de bodem of de rand van de vaas kunnen molecuulfragmenten worden toegevoegd. De uitbreiding die men kiest bepaalt de vorm van de vaas en daarmee wat voor stof het calixareen kan bevatten.
De Twentse groep gebruikt de vaas als basis voor de meest fantastische constructies. Zo is er een ionenvanger voor natrium en één voor kalium. De laatste is een calixkroonether, waarbij de calixareenmoleculen voorzien zijn van een hengseltje van zuurstofatomen over de opening van de vaas. (Vermeldenswaard is, dat de ene calixareenvariant natrium 1000 keer zo goed bindt als kalium, en de andere kalium 10.000 keer zo goed als natrium. Het verschil is een factor tien miljoen, dank zij een paar moleculaire bouten en moeren). Verder is er een receptor voor barbituraten (slaapmiddelen) waarbij zoveel hulpstukken aan het calixareen zijn gemonteerd dat de oorspronkelijke vaas nauwelijks is terug te vinden.
'Wij ontwerpen moleculen met een herkenningsfunctie,' stelt prof.dr. David Reinhoudt, het hoofd van de vakgroep, temidden van modellen van zijn moleculen. 'Kroonethers bleken al kalium van natrium te kunnen onderscheiden. Dat is een belangrijke functie in de biologie. Alle biochemische herkenningsprocessen, zoals in het immuunsysteem of bij de spijsvertering door enzymen, zijn in feite supramoleculaire processen. Robuuste materialen in de biologie hebben covalente bindingen (sterke bindingen die binnen moleculen gebruikelijk zijn, HB). Maar bij het overdragen van informatie zijn omkeerbare processen nodig en dus supramoleculaire chemie.'
'Materiaaleigenschappen als kookpunt en kristalvorm ontstaan per definitie door supramoleculaire krachten. Als je macroscopische eigenschappen wilt ontwerpen, kan dat vanuit de moleculaire structuur, als je maar weet hoe de moleculen zijn geordend. Over die ordening heb je controle als je een molecuul zoveel herkenningspunten meegeeft dat het in oplossing precies doet wat je wilt.'
Reinhoudt geeft het voorbeeld van calixarenen voorzien van een 'landingsgestel' van zwavelatomen. Zwavel heeft een grote affiniteit voor goud; het werkt op goud als een zuignapje, aldus één van Reinhoudts medewerkers. Als je onder de juiste omstandigheden dit calixareen met goud in contact brengt, gaan de moleculen precies in het gelid op het goudoppervlak staan. Zo ontstaat een laagje van twee miljoenste mm dik, dat een nagenoeg perfecte elektrische isolator is. Bovendien kunnen de calixarenen aan de van het goud afgekeerde zijde selectief gasmoleculen vangen. Een trillend kristal dat met zo'n laagje is bekleed wordt zwaarder als het juiste gas aanwezig is. De frequentie van de trilling zal daardoor veranderen: een gasdetector.
Op een oppervlak bevestigde calixarenen kunnen ook specifiek zijn voor metaalionen. Die zijn positief geladen dus dit stelt de ondergrond bloot aan een elektrisch veld: voil%a het principe van een detector voor opgeloste metalen, die een lid van Reinhoudts team ontwikkelt in samenwerking met Rijkswaterstaat en een aantal bedrijven in sensortechnologie.
Aan potentiële toepassingen geen gebrek. Zo is het mogelijk op basis van een calixareenmolecuul een potje met een deksel te construeren waarin een radioactief ion van het metaal rubidium past. Het potje biedt het rubidium een elektrisch negatieve, dus aangename omgeving; het metaalion wurmt zich naar binnen en wil er vervolgens niet meer uit. Het is daardoor mogelijk het rubidium in de bloedbaan te brengen zonder dat het er door de nieren direct weer uit wordt gezet. Pas na 4000 uur is de helft van de rubidiumatomen uit het calixareen ontsnapt. Tijd genoeg om met behulp van de radioactiviteit de doorbloeding van de nieren te meten, of om het calixareen-rubidium-complex op zijn beurt vast te maken aan een antilichaam dat tumorcellen opzoekt. Zo wordt gerichte bestraling mogelijk.
Niet alle ontwikkelingen bij de Twentse groep zijn even doelgericht. Min of meer bij toeval ontstond bij een reactie een verbinding van twee vazen met de openingen tegen elkaar. In de aldus ontstane holte bleek een klein molecuul te zijn gevangen. Reinhoudt ziet hiervoor toepassing als moleculair reactievaatje, als katalysator dus eigenlijk, vooropgesteld dat er moleculen zijn die met grote voorkeur in de holte passen. Met behulp van een computer is van de holte een 'afgietsel' gemaakt en nu wordt in internationale databases van molecuulvormen gezocht naar het probleem bij deze oplossing.
Genoeg over vazen. Knijpers nu. Die worden bestudeerd bij een andere vooraanstaande supramoleculaire vakgroep, die van prof.dr. Roeland Nolte aan de KU Nijmegen (Vakgroep Organische Chemie, SON Research Centrum). Nolte heeft verschillende soorten knijpers ontwikkeld - zelf spreekt hij trouwens van 'clips'. Eén soort heeft bijvoorbeeld twee tegenover elkaar liggende vlakken van koolstofatomen die iets naar elkaar toe buigen wanneer het juiste molecule ertussen komt. Dat molecule wordt dan dus vastgeklemd. Een andere soort heeft meer weg van een muizeval: in de lege stand is één vlak omhoog gericht en het andere omlaag. Komt een molecuul met een passende vorm voorbij dan klapt het tweede vlak ook naar de opwaartse stand, en neemt het slachtoffer in de houdgreep.
Het is mogelijk dat Noltes knijpers zelf een reactie aangaan met het gevangen molecuul. Maar Nolte wil vooral dat de knijpers werken als katalysator: ze moeten een reactie bevorderen zonder er zelf aan deel te nemen. Als er één een molecuul heeft vastgepakt, kan het geheel een vorm hebben die een volgende reactie mogelijk maakt, met een ander in het vat aanwezig molecule. Of de knijper kan door zijn vorm van twee mogelijke reacties er juist één beletten, zodat er slechts één reactieprodukt ontstaat waar het er anders twee zouden zijn. In de natuur komt dat veel voor: daar bestaan asymmetrische moleculen waarvan het spiegelbeeld niet v%o%orkomt. Chemici zoeken vaak naar dergelijke asymmetrische stoffen in zuivere vorm, enerzijds omdat dat in de natuur dus verschil maakt (denk aan voedings- of geneesmiddelen), anderzijds omdat zulke stoffen onder andere bijzondere optische eigenschappen hebben.
Een recent succes van Noltes groep ligt op een wat ander terrein: de synthese van een stroomgeleidende draad met een dikte van één molecuul en met de voor moleculaire begrippen ongelooflijke lengte van bijna een millimeter. Uitgangspunt was de stof ftalocyanine: een molecuul met een vierkante, min of meer vlakke vorm. Er zit een atoom van bijvoorbeeld het element silicium in het centrum en op de hoekpunten zitten kroonethers. Wanneer deze stof wordt opgelost in chloroform of wordt gesmolten, stapelen de moleculen zich spontaan in grote aantallen op elkaar. Om een lengte van een millimeter te bereiken zijn er miljoenen moleculen nodig.
Het gaat hier in eerste instantie om supramoleculaire bindingen maar kort nadat deze tot stand zijn gekomen treedt op de as van de keten een reactie op die de siliciumatomen met zuurstofatomen aan elkaar koppelt, via een gewone covalente binding. Er ontstaan zo relatief stevige kabels die zich lenen voor elektronengeleiding ('gewoon' transport van elektriciteit) langs de keten silicium- en zuurstofatomen. Daarnaast vormen de vier stapels kroonethergroepen lange gangen waarin geleiding mogelijk is door transport van ionen. Die vorm van geleiding komt voor in zout water, in het menselijk lichaam en in het inwendige van accu's, om een paar voorbeelden te noemen. De vijf-aderige kabel waar Nolte zo over beschikt, heeft een dikte van zes miljoenste millimeter. Om de kleinst mogelijke chips te maken, met moleculaire componenten, zullen dit soort draden nodig zijn. Maar Nolte heeft geen pretenties. 'Het is in de eerste plaats gewoon leuk.'
De indruk is inderdaad moeilijk te vermijden dat scheikundigen zich in dit werk kostelijk vermaken. Zo is een Franse groep erin geslaagd moleculen in de knoop te leggen en hebben chemici aan de universiteit van Birmingham ringvormige moleculen geconstrueerd die twee aan twee aan elkaar gekoppeld zijn, als twee schakels van een ketting. Wie denkt dat de ontwerpers hiervan zich in bochten moeten wringen om tot het gewenste produkt te komen, vergist zich. Een steeds terugkerende term in dit vakgebied is: zelf-assemblage. De ingrediënten voor een reactie lijken zich vaak maar al te graag tot de beoogde structuren samen te voegen. De reactie verloop tamelijk snel, met hoge opbrengst en zonder dat overdreven aandacht moet worden besteed aan de omstandigheden. Van zelf-assemblage is bijvoorbeeld sprake bij de ringen uit Birmingham, bij de kabel van Nolte en bij het met calixarenen beklede goud van Reinhoudt. Hoewel deze constructies in de natuur niet vóórkomen zijn ze dus chemisch in hoge mate natuurlijk. Dit in tegenstelling tot sommige in de natuur wel voorkomende stoffen (antibiotica, vitaminen) die niet, of slechts met veel moeite en een lage opbrengst, kunnen worden gesynthetiseerd. Zulke stoffen zijn, zou je kunnen zeggen, chemisch onnatuurlijk.
'Het is een misvatting dat natuurlijke processen worden geassocieerd met biologische systemen,' vindt ook Reinhoudt van de Universiteit Twente. 'In biologische systemen gebeurt niet veel spontaan. Er treden de meest complexe syntheses op, dank zij heel specifieke enzymen. Maar dat gaat ten koste van veel energie, veel reactiestappen en een lage opbrengst.' Wat dat betreft valt er dus in chemisch opzicht aan biologische systemen nog veel te verbeteren. 'Aan de andere kant bereik je met zelforganisatie een veel lagere complexiteit. In die zin is er geen tegenstelling. Ik zie het niet zover komen dat we dynamische systemen maken die zichzelf in stand houden, fouten corrigeren en dergelijke.'
Intussen ontwerpt Reinhoudts Eindhovense collega prof.dr. Bert Meijer helixen: wenteltrapvormige moleculen die uiterlijke gelijkenis vertonen met DNA-moleculen. Een essentieel verschil is het ontbreken van informatie: bij een DNA-molecuul kunnen de treden van de wenteltrap uit verschillende componenten bestaan, die het alfabet van de erfelijke code vormen. Bij Meijers helixen is dat niet het geval. Die vertonen meer gelijkenis met de eiwitachtige stoffen collageen en myosine, die aan haren respectievelijk aan spierweefsel stevigheid geven. Meijer zoekt naar nieuwe manieren om te bouwen met dit soort zeer grote moleculen. Hij denkt daarmee kunststoffen een 'tweede jeugd' te kunnen bezorgen: beheersing van de moleculaire structuur betekent beheersing van de eigenschappen van materialen. Niet in de laatste plaats is hij geïnteresseerd in de 'ongrijpbare schoonheid' van moleculen, waar hij 'smoorlijk verliefd' op kan zijn, zoals hij het uitdrukte in zijn oratie in maart 1993.
Meijer, in 1993 onderscheiden met de gouden medaille van de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging, beschouwt zijn moleculen als kunstwerken. Zijn onderzoek is fundamenteel van aard. 'Meestal gaat dat in de trant van: ik denk dat er zus of zo'n molecuul moet bestaan met die en die eigenschappen. Dat molecuul wil ik dan in een potje,' zei hij onlangs in een interview in het Eindhovens Dagblad. Zijn industriële verleden maakt dat hij ook op toepassingen let: het onderzoek van zijn vakgroep wordt gesponsord door zijn voormalige werkgevers Philips en DSM.
Meijer beschrijft een recent, 'sensationeel' resultaat: 'We hadden bijvoorbeeld een schroefvormig molecuul gemaakt uit schakels die steeds 6 graden ten opzichte van elkaar gedraaid zaten. Die schroefvorm bleken we te kunnen sturen: bij langzame afkoeling ontstond een schroef naar links, bij snelle afkoeling de rechterschroef. Dat zou best eens toepasbaar kunnen zijn bij optische recording. Een schroefvormig molecuul is asymmetrisch, dus optisch actief (d.w.z. het draait de trillingsrichting van lichtgolven - HB). Iets dergelijks wordt gebruikt in de Minidisc van Sony. Als je de driedimensionale vorm van je moleculen probeert te beheersen, komen zo al gauw gebruiksmogelijkheden naar voren. Als er maar ergens een knopje zit waarmee je kunt ingrijpen.'
Meijer, als hoogleraar Organische Chemie aan de TU Eindhoven opvolger van de welbekende professor Buck, heeft zijn gereorganiseerde vakgroep op twee sporen gezet. Eén sectie onderzoekt bijzondere elektrische, magnetische en optische eigenschappen van materialen. De andere concentreert zich op driedimensionale vormgeving van moleculen. Een macro- en een microgroep dus. 'Die groeien naar elkaar toe, en straks komen ze elkaar tegen in wat we noemen het mesoscopische gebied, tussen het micro- en het macroscopische,' aldus Meijer. 'Dan krijg je een prachtige confrontatie.'
Meijers beroemdste onderzoeksobjecten zijn de dendrimeren, stoffen waarvan de moleculen nog het meest aan boomkruinen (Gr. dendros=boom) of bloemkolen doen denken. Dendrimeren zijn voortgekomen uit de plastics. Bij normale plastics rijgen basismoleculen, zogenoemde monomeren, zich aaneen tot polymeren: lange lineaire ketens. De eigenschappen van het plastic hangen vervolgens af van de soort stof die is gebruikt, de lengte van de ketens, de manier waarop die al of niet zijn geordend enzovoorts.
Bij dendrimeren wordt het basismolecuul zo gekozen dat de keten zich bij elke schakel in twee of meer takken splitst. Ook is er een kern van waaruit de ketens in twee of meer richtingen kunnen groeien. Het resultaat is spectaculair. Het dendrimeer groeit in een bolvorm met een lagenstructuur, waarbij elke laag, elke 'generatie', twee keer zo druk is bezet. Het is makkelijk in te zien dat dit spaak loopt: de drukte op het oppervlak van de bol neemt exponentieel toe en de ruimte slechts met het kwadraat van het aantal lagen. Elk dendrimeer heeft zodoende een maximale omvang waarboven de groei onregelmatig wordt. Meestal ligt die in de orde van tien generaties ofwel een honderdduizenste mm. Er zijn dan nog wel aanhechtingspunten voor nieuwe schakels maar door ruimtegebrek kunnen niet al deze punten worden bezet. De bol is dan gesloten door een dichte laag atomen. Omdat de chemische bindingen in een dendrimeer covalent zijn, net als bij plastics, zijn de moleculen stevig en stabiel.
De eigenschappen van het dendrimeer hangen af van vergelijkbare factoren als die van gewone plastics. De eigenschappen van het monomeer natuurlijk, het aantal splitsingen per schakel, het aantal generaties, en ook de aard van de kern. Met een goed gekozen metaalatoom in de kern kan er een sterk gekleurde stof ontstaan. Een heel ander soort molecuul ontstaat er als er in plaats van een puntvormige een lijnvormige kern wordt gekozen met een groot aantal bevestigingspunten langs die lijn. Dan ontstaat er een sigaarvormig dendrimeer. De pionier van de dendrimeren, de Amerikaan Donald Tomalia, mag al deze bepalende factoren graag zien als de 'genen' van zijn op levende structuren lijkende geesteskinderen.
Tomalia heeft tal van gebruiksmogelijkheden voor dendrimeren gesuggereerd. Volgens zijn computersimulaties passen er in een molecuul van een bepaald type dendrimeer tientallen moleculen van de stof dopamine, die essentieel is voor de werking van hersencellen. Dat zou dus een mooi vehikel zijn voor de bezorging van dopamine als geneesmiddel bij de hersencellen van Parkinsonpatiënten. Tomalia is er verder in geslaagd om op het oppervlak van één dendrimeermolecuul ruim 100 atomen van het metaal gadolinium vast te plakken - gadolinium is een prima contraststof voor doorlichten met behulp van kernspinresonantie (MRI). En Tomalia speculeert dat de ruimte binnen in een dendrimeer (te vergelijken met de ruimte tussen de takken van een boom of een bloemkool) zo vormgegeven kan worden dat er bepaalde moleculen precies in passen, waardoor het dendrimeer als katalysator zou kunnen fungeren. Ook natuurlijke enzymen ontlenen hun functie als katalysator gewoonlijk aan een holte waarin de moleculen waarop het enzym werkt precies passen.
Wanneer Bert Meijer de potjes uit de kast trekt, blijkt dat dendrimeren olieachtige substanties zijn. Dat is verbazingwekkend, want ze hebben een molecuulgewicht (uitgedrukt in het gewicht van een waterstofatoom) dat in de honderdduizenden kan lopen. Stoffen met een veel lager molecuulgewicht zijn vaak al vast. Zo heeft stearine, het hoofdbestanddeel van kaarsvet, een molecuulgewicht van 890. De verklaring moet gezocht worden in de flexibiliteit van de takken van de dendrimeren, en in hun ronde vorm. Naarmate een dendrimeer groter wordt en het buitenoppervlak dichter bezet raakt - gladder wordt - wordt de stof inderdaad vloeibaarder. Opvallender nog is het feit dat sommige dendrimeren bij afkoeling vloeibaarder worden - reden waarom Meijer er een mogelijk additief voor smeermiddelen in ziet.
DSM was Meijers werkgever tot en met 1992. Daar begon hij enkele jaren geleden onderzoek naar een kip-of-ei kwestie die het onderzoek naar dendrimeren belemmerde: de hoge prijs. Duur dendrimeer, weinig onderzoek, weinig onderzoek, weinig mogelijkheden om dendrimeer goedkoop te maken. Het materiaal kostte al gauw 50.000 gulden per gram. Eén van de problemen was dat dendrimeren meestal ongecontroleerd groeiden. Het was niet mogelijk om één generatie tegelijk aan een dendrimeer toe te voegen, zodat men nooit in één pot allemaal identieke moleculen had. Een ander probleem was het gebrek aan industriële ervaring met deze stoffen.
Dank zij het onderzoek van Meijers groep heeft DSM deze zomer kunnen besluiten dendrimeren commercieel te gaan produceren voor een fractie van de prijs tot nu toe. Het produktieproces gaat uit van de grondstoffen voor de kunststof Stanyl, die DSM al in grote hoeveelheden maakt. Het geheim van het proces is dat het dendrimeer telkens wordt uitgebreid met een laag monomeer zonder nieuwe aanhechtingspunten. Er kan dus maar één generatie bij. Nieuwe aanhechtingspunten worden vervolgens 'gemonteerd' in een aparte reactiestap, in afwezigheid van het monomeer. Zo kan het dendrimeer generatie voor generatie worden opgebouwd, en op ieder moment kan de reeks reacties worden onderbroken, afhankelijk van het formaat dendrimeer dat de klant wenst. Een fraaie praktische bijkomstigheid is, dat de dendrimeren zonder aanhechtingspunten (met nitrilgroepen) goed mengen met organische oplosmiddelen terwijl ze mèt aanhechtingspunten (aminegroepen) oplosbaar zijn in water. Interessant is verder de hoge opbrengst van het proces. Dezelfde reactie moet duizenden keren plaatsvinden, dus een opbrengst per reactie van even onder de 100% zou al catastrofaal zijn voor het rendement van het proces als geheel. Het woord 'zelfassemblage' dringt zich op. Een belangrijke beperking is dat DSM met maar één soort monomeer dendrimeren kan maken. Wat de precieze kiloprijs gaat worden van het DSM-dendrimeer is nog niet bekend.
Meijer benadrukt dat er nog geen enkele commerciële toepassing van dendrimeren bestaat. Zelf ziet hij mogelijkheden in de verf-, lijm- en kunststoftechnologie - zijn DSM-achtergrond zal daar niet vreemd aan zijn. Zijn groep probeert nu van dendrimeren 'een doosje te maken dat je met wat chemie open en dicht kunt doen.' Voor Meijer blijft het vooral l'art pour l'art. 'Als ik hier op de TU met die moleculen zit te spelen, dan verschil ik toch niet wezenlijk van mijn zoontje met zijn blokkendoos?'